1297 wurde Mescherin erstmals als "Mescerin" in einer Schenkungs-Urkunde erwähnt. Nach dem Dreißigjährigen Krieg gehörte Mescherin 72 Jahre zu Schwedisch-Pommern. In der Mitte des 19. Jahrhunderts wurde aus anfänglichen Sandgruben ein regelrechter Abbau-Standort.

1853 gründeten Stettiner Kaufleute nördlich von Mescherin eine Zuckerfabrik, die 1916 aufgegeben wurde. 1857 wurden zwei Holzbrücken über die Oder gebaut, 1911 folgte eine Eisenbrücke. Die Nähe zur aufblühenden Stadt Stettin sorgte für die ersten touristischen Impulse in Mescherin. Hatte der erste Weltkrieg noch geringe Spuren hinterlassen, war der zweite Weltkrieg mit größten Auswirkungen über die Gemeinde hinweggezogen.

Im Frühjahr 1945 lag Mescherin sechs Wochen im Kampfgebiet. Durch die Grenzziehung nach 1945 wurde Mescherin Grenzort.

Am 24. Mai 1999 wurde die Gemeinde Mescherin offiziell "Nationalparkgemeinde" im 1995 gegründeten Nationalpark Unteres Odertal.

Der Beobachtungsturm in Mescherin ermöglicht Nationalparkbesuchern einen Überblick auf den Staffelder Polder aus elf Meter Höhe.